La ricerca sul cancro trova un alleato inatteso: la fisica. Al centro c’è il DNA extra-cromosomale, uno di quei protagonisti della biologia che per decenni ha recitato da semplice comparsa. Piccoli anelli di materiale genetico che vagano nel nucleo delle cellule tumorali, fuori dai cromosomi, come cani sciolti. Un gruppo di ricerca napoletano prova a spiegare perché siano così pericolosi. Lo studio, guidato da ricercatori dell’Università Federico II e dell’Istituto Nazionale di Fisica Nucleare (INFN) e coordinato dal professor Mario Nicodemi, è stato pubblicato su Nature Communications.
Un DNA “fuori posto”
Per capire la portata della scoperta, facciamo un passo indietro. Il nostro DNA è ordinatamente impacchettato nei cromosomi: una sorta di biblioteca dove ogni libro ha il suo scaffale. Nelle cellule tumorali, però, capita che alcune pagine vengano strappate, arrotolate su se stesse a formare un anello e lasciate libere di circolare. Sono gli ecDNA, sigla inglese che sta per extra-chromosomal circular DNA.
Il problema è cosa c’è scritto su quelle pagine. Spesso si tratta di oncogeni, cioè i geni che spingono la cellula a moltiplicarsi senza freni, accompagnati dagli “interruttori” che ne regolano l’accensione. Più copie ci sono, più il tumore cresce e, cosa ancora peggiore, impara a resistere alle terapie.
Non parliamo di un fenomeno di nicchia. Un’analisi pubblicata su Nature nel 2024, condotta sui dati di quasi 15.000 pazienti del britannico 100,000 Genomes Project, ha trovato ecDNA in oltre il 17% dei campioni tumorali, con le percentuali più alte nei sarcomi, nel glioblastoma e in alcune forme di tumore al seno. Lo stesso lavoro ha collegato la loro presenza alle metastasi e a una sopravvivenza più breve.
Quando la fisica entra in laboratorio
Qui arriva l’intuizione dei ricercatori napoletani. Invece di limitarsi a osservare, il team ha trattato il DNA per quello che fisicamente è: un polimero, ovvero una lunghissima catena di elementi ripetuti, non così diversa (con le dovute proporzioni, ndr) da un filo di lana o da uno spaghetto. E come tutti i polimeri, obbedisce a leggi fisiche precise.
Attraverso modelli di fisica dei polimeri, gli scienziati hanno simulato il comportamento degli ecDNA quando interagiscono con BRD4, una proteina che lavora come una sorta di “regista” dell’attività dei geni. BRD4 ha un talento particolare: riesce a fare da ponte tra diverse molecole di DNA e altre proteine, favorendo la formazione di quelli che i biologi chiamano condensati biomolecolari.
Il nome è ostico, il concetto molto meno. Pensate a qualche goccia d’olio versata in un bicchiere d’acqua: le molecole d’olio si separano spontaneamente e si raccolgono tutte insieme. Qualcosa di simile succede agli ecDNA nel nucleo: grazie a BRD4, si ammassano in piccoli “grumi” dinamici, attraverso un processo che la fisica chiama separazione di fase.
L’effetto moltiplicatore
Ed è proprio dentro questi grumi che si nasconde il cuore della scoperta. Quando i diversi anelli si ritrovano stretti l’uno all’altro, gli oncogeni entrano in contatto con sequenze capaci di attivarli, anche se queste si trovano su un anello diverso. Il risultato? L’attività dei geni tumorali aumenta molto più di quanto si spiegherebbe semplicemente contando le copie presenti.
Per usare una metafora musicale: non è solo che ci sono più strumenti sul palco, è che suonano tutti nello stesso momento, a volume massimo.
Le previsioni del modello, va sottolineato, non sono rimaste sulla carta: gli esperimenti di laboratorio su cellule tumorali hanno confermato la struttura dei condensati prevista dalle simulazioni.
Spegnere l’orchestra
La parte più promettente dello studio riguarda però JQ1, una molecola capace di interferire con BRD4. Secondo il modello, togliendo di mezzo il “collante” i grumi si sarebbero dovuti sciogliere, e con loro l’attività degli oncogeni. Ancora una volta, la prova sperimentale ha dato ragione alla teoria: JQ1 disperde i condensati e abbassa l’attività dei geni tumorali presenti sugli ecDNA.
Attenzione, però, a non correre troppo. Si tratta di ricerca di base: non c’è un farmaco pronto all’uso, né una nuova terapia in arrivo domani mattina. Quello che lo studio offre è una mappa più chiara del meccanismo e, quindi, un’indicazione preziosa su dove colpire.
È lo stesso Nicodemi a ricordarlo: capire come funzionano queste interazioni è il passaggio obbligato per imparare a interferire con esse e, in prospettiva, “disinnescare” gli oncogeni nelle cellule malate.
Napoli, crocevia tra discipline
C’è poi un aspetto che va oltre la medicina. Questa ricerca è la prova concreta di quanto i confini tra le discipline siano ormai porosi: fisici teorici che studiano tumori, biologi che ragionano con le equazioni. Un dialogo che a Napoli ha radici antiche, in un ateneo fondato nel 1224 da Federico II di Svevia, imperatore notoriamente curioso di ogni forma di sapere.
Il messaggio, in fondo, è semplice: per affrontare un nemico complesso come il cancro non basta un solo sguardo. Servono più lenti, più linguaggi, più punti di vista.
